Classé aux Monuments Historiques en novembre 2011, l'ancien hôpital fût édifié au bord du Rhône en 1184 par les frères Pontife et appelé l'hôpital "du Pont du Rhône", "Hôtel-Dieu de Notre Dame de Piété du Pont du Rhône" après agrandissement en 1493.
Le premier hôpital lyonnais avait été établi en 542 sur les rives de Saône et a déménagé au 12ème siècle à sont emplacement actuel. Germain Soufflot (1713-1780) refit la façade (375 m de long) sur le Rhône de 1741 à 1748 et le dôme en 1755, le reste fut terminé en 1825. François Rabelais y exerça et s'installa à Lyon dès 1532. Il fut nommé médecin à l'Hôtel-Dieu le 1er novembre, et publia "Pantagruel". Il quitta Lyon en janvier 1534 pour Rome. Il revint en 1546 et 1548. Il est mort à Paris en avril 1553. L'hôpital de l'Hôtel-Dieu, le musée des Hospices Civils et la chapelle ont fermé fin 2010. Le fonds iconographique du musée est consultable à la bibliothèque de la Part-Dieu. Les travaux pilotés par Eiffage Construction / Generin / Albert Constantin et Didier Repellin (architectes) / Intercontinental (chaîne hôtelière) s'étaleront de 2013 à 2019. Le "Grand Hôtel-Dieu" comprendra : un hôtel Intercontinental 5 étoiles luxe décoré par l'architecte Jean-Philippe Nuel, 13 500 m² sous le grand dôme, 800 m² de logements privés, 17 100 m² de commerces, 13 600 m² de bureaux, 8 000 m² de cours et jardins, des restaurants, des commerces, un marché et un centre de convention. 3900m² seront dédiés à la future Cité de la Gastronomie qui devrait ouvrir ses portes au printemps 2019. Les premiers espaces dédiés au commerce ont ouvert le 27 avril 2018. Les Hospices Civils de Lyon ont signé avec Eiffage un bail à construction de 94 ans. L'Hôtel-Dieu leur sera ensuite restitué.
